Le parcours remarquable d'Avery : Un parcours diagnostique d'une personne sur un million

Caitlin Eppes partage l'histoire inspirante du projet Avery, une initiative qui porte le nom de sa fille et qui est consacrée à la recherche sur sa variante génétique rare.

En août 2017, Caitlin Eppes et son mari, Trey, ont accueilli leur deuxième enfant, Avery. Peu de temps après, ce qui semblait initialement être des taches de naissance inoffensives sur la peau d'Avery est devenu les premiers indicateurs d'un parcours médical complexe. Après un premier diagnostic de tache de vin de Porto, les symptômes d'Avery ont donné lieu à des tests génétiques. Ce qui a finalement été révélé est une variante extrêmement rare qui a plongé la famille dans l'incertitude, jusqu'à ce qu'une rencontre fortuite avec un neurologue change le cours de leur avenir. Ce à quoi la famille Eppes ne s'attendait pas, c'est à une percée unique en son genre : la découverte d'un autre enfant atteint de la même variante extrêmement rare - qui s'appelle aussi, incroyablement, Avery. Leur parcours, marqué par la persévérance, la résilience et une équipe restreinte mais incroyablement précieuse de spécialistes et d'autres patients extrêmement rares, a donné naissance au projet Avery. Le projet Avery-un symbole d'espoir et un catalyseur pour la recherche de pointe sur les maladies rares. Caitlin Eppes, la mère d'Avery, a parlé à Know Rare des rebondissements remarquables de l'histoire du diagnostic d'Avery et des chances incroyables qu'ils ont réussi à défier pour aboutir à une percée dans son cas.

Know Rare : Comment le parcours diagnostique d'Avery a-t-il commencé ?

Caitlin: Avery est née le 18 août 2017. C'est mon deuxième enfant - son frère Charlie a huit ans et demi. Ma grossesse avec Avery s'est déroulée sans problème, mais après sa naissance, elle avait ce que je pensais être des morsures de cigogne : juste à l'avant de son front, sur son œil gauche, à l'arrière de sa tête et sur sa nuque. Je n'y ai pas vraiment prêté attention à l'époque, car Charlie avait lui aussi des piqûres de cigogne à sa naissance. Mais lors de notre visite de contrôle après deux semaines, la pédiatre a dit : "Je pense que ces taches deviennent plus foncées - je veux que vous alliez voir un dermatologue." Elle me connaissait bien et m'a dit : "Je ne vais pas encore vous expliquer pourquoi. Je veux voir ce qu'ils en pensent sans que tu sois trop nerveuse."

Le dermatologue a fini par diagnostiquer une tache de vin de Porto. Chez d'autres patients, ces taches apparaissent sur une moitié du visage, mais dans le cas d'Avery, il s'agissait de ce qu'ils ont appelé une anomalie vasculaire de la ligne médiane. Au bout d'un mois environ, j'ai commencé à me demander ce qui se passait. Pourquoi devons-nous consulter autant de spécialistes ?" Nous avons fini par consulter un neurologue de l'hôpital pour enfants de Boston, spécialisé dans les maladies liées aux taches de vin de Porto. Ce neurologue pensait qu'elle pouvait être atteinte d'une maladie appelée malformation capillaire macrocéphale, mais il a déclaré : "Ses symptômes ne correspondent pas aux critères que nous recherchons." Au fil du temps, Avery était très molle, très raide, et nous avons réalisé qu'elle était retardée. Elle n'a jamais rampé, elle n'a jamais marché. Elle était capable de s'asseoir vers 12 mois, mais à 15 mois, elle a perdu cette capacité - elle reculait en pleurant, comme si elle avait mal.

À ce moment-là, tout le monde a commencé à s'intéresser à la question. Nous avons été envoyés chez des généticiens qui nous ont recommandé un test exome complet. Les résultats ont révélé une variante sur un gène appelé SPTSSA. Ils nous ont dit qu'il s'agissait d'une "variante de signification incertaine". Elle n'avait jamais été signalée auparavant - il n'y avait pas d'autres personnes dans leur dossier qui l'avaient. Il n'y avait pas de recherche sur cette variante, et il y avait peu de recherche sur le gène lui-même. Le généticien nous a dit : "Attendez cinq ans - nous verrons si de nouvelles informations sont publiées et nous reviendrons."

KR : Comment vous sentiez-vous à ce moment-là, face à tant d'incertitudes ?

Caitlin: C'était super effrayant et solitaire. Nous attendions depuis si longtemps. Je me suis rendu compte que beaucoup d'autres familles n'ont pas la chance que nous avons eue d'obtenir une réponse aussi rapidement, mais nous avons quand même eu l'impression que c'était vraiment très long. Et le fait d'apprendre qu'elle était la seule était tout simplement terrifiant. J'avais fait suffisamment de recherches pour commencer à comprendre le monde des maladies rares. Je me suis rendu compte que les enfants n'ont pas toujours la chance de pouvoir attendre cinq ans. Cela m'a également terrifiée : que se passerait-il si nous ne découvrions rien avant qu'il ne lui arrive quelque chose ? J'ai commencé à parcourir Google Scholar - je restais debout à minuit avec tous ces onglets ouverts, à faire des recherches sur les maladies apparentées pour essayer de comprendre et d'apprendre le plus possible.

J'ai contacté des personnes via des groupes de soutien, des podcasts - tout ce qui me venait à l'esprit - pour savoir comment elles avaient commencé leurs recherches sur les gènes. Mais j'ai eu l'impression qu'ils avaient tous déjà des communautés pour leurs maladies spécifiques, et nous ne savions même pas si sa variante était la cause de sa maladie. J'ai donc eu l'impression que nous partions de très loin par rapport à tous ceux à qui j'ai parlé.

KR : Quelle a été la première avancée dans la connaissance de l'état de santé d'Avery ?

Caitlin: Nous avions un rendez-vous en physiatrie pour parler de la raideur de ses jambes. Il s'agissait d'un nouveau kinésithérapeute au Massachusetts General Hospital, et il a dit : "J'ai regardé ses résultats génétiques avant cela. Il y a un neurologue au MGH qui étudie cette voie métabolique depuis très longtemps. Je pense que vous devriez le rencontrer."

Il a présenté ce neurologue, qui s'appelait Florian Eichler. Lorsque je suis entré dans son bureau, il avait demandé à ses généticiens moléculaires de modéliser la variante dans la levure, ce qui a montré que la variante entraînait une surproduction de sphingolipides chez Avery. C'était la première fois que quelqu'un pouvait me dire cela. Nous avons discuté de la manière d'obtenir des subventions fédérales et il a expliqué que nous devions d'abord générer des idées et réduire un peu les risques. Il était donc clair que la recherche devait être financée par le secteur privé afin d'obtenir suffisamment d'informations pour que les NIH acceptent d'accorder une subvention fédérale, d'autant plus qu'il n'y avait qu'un seul enfant porteur de la variante. Il m'a dit que nous avions besoin de modèles de souris et que nous allions avoir besoin du temps d'un chercheur. Nous nous sommes mis d'accord sur un plan qui consistait à payer les souris génétiquement modifiées et un tiers du temps d'un post-doctorant, dans le but d'obtenir des informations initiales sur la génétique et de passer à l'échelle supérieure à partir de là.

Nous avons notamment décidé de ne pas attendre de prouver que la variante est la cause du problème avant de commencer à essayer de trouver un traitement. Essayons de faire les deux en même temps. Dès le départ, nos objectifs étaient les suivants : prouver que la variante était la cause de ses problèmes, trouver d'autres solutions de traitement (nous avons envisagé la thérapie génique et l'édition génétique), faire les deux en même temps et essayer d'avancer aussi vite que nous le pouvions. C'est ainsi que le projet Avery a vu le jour.

KR : Qu'est-ce que cela vous a fait de vous retrouver soudainement dans une situation où vous deviez comprendre toutes ces informations scientifiques avancées ?

Caitlin: Honnêtement, j'ai encore du mal à le faire. Dans le cadre de mon travail, j'ai beaucoup géré de projets, ce qui m'a amenée à parler à des équipes et à glaner des informations sur les exigences de différents projets. On en apprend juste assez pour pouvoir poser les bonnes questions et comprendre ce que certains mots signifient pour chacune de ces équipes. Cela m'a également aidé dans un contexte scientifique. De plus, on apprend mieux quand tout est en rapport avec nos centres d'intérêt. Comme c'était en rapport avec Avery, le déclic s'est fait plus facilement. J'ai récemment suivi un cours de génétique dans le cadre du programme d'extension de la Harvard Medical School, ce qui m'a été très utile. Les choses ont beaucoup plus de sens lorsque je lis des travaux de recherche maintenant, je comprends plus d'éléments. J'ai l'intention de suivre un cours de thérapie génique afin que, lorsque nous parviendrons à mettre au point un traitement par thérapie génique, je puisse vraiment comprendre son fonctionnement et les risques qu'il comporte. Je ne peux toujours pas faire de science, mais je peux maintenant écouter la science et la comprendre davantage.

Racontezvotre histoire, répétez-la et n'ayez pas peur de poser la même question encore et encore.

KR : Comment avez-vous découvert l'existence de l'autre Avery ?

Caitlin: Nous avons enregistré la variante d'Avery dans une base de données mondiale appelée Gene Matcher. Elle est utilisée par les médecins pour trouver d'autres médecins qui s'intéressent au même gène ou à la même variante, et pour pouvoir relier leurs recherches. Nous avons dit que nous voulions être mis en relation avec toute personne ayant une variante du gène - il n'était pas nécessaire qu'il s'agisse de la même variante.

En juin 2020, j'étais à une petite réunion en plein air avec quelques amis. Il s'est mis à pleuvoir, alors nous nous sommes réfugiés à l'intérieur - quand nous sommes sortis, il y avait un double arc-en-ciel. C'était absolument magnifique. En partant, j'ai regardé mon téléphone et j'ai reçu un appel du Dr Eichler, un appel de l'un des médecins du Boston Children's et un appel du généticien d'Avery. C'était l'un de ces moments où votre cœur s'arrête, parce que vous vous dites que c'est soit une bonne nouvelle, soit une terrible nouvelle, et que l'une ou l'autre est éprouvante pour les nerfs. J'ai rappelé le lendemain matin et le Dr Eichler m'a dit : "Nous avons trouvé une autre personne avec la même variante. En raison de la loi HIPAA, nous ne pouvons pas vous donner ses coordonnées. Ils ont vos informations et nous espérons qu'ils vous appelleront." Nous devions donc attendre qu'ils nous contactent. Je me souviens qu'il a dit : "La nature nous chuchote quelque chose."

Quelques semaines plus tard, alors que je mettais les enfants au lit, j'ai reçu un message vocal d'un numéro que je ne connaissais pas. Lorsque j'ai écouté le message, une femme m'a dit : "Bonjour, c'est Corey. J'ai appris par le réseau des maladies non diagnostiquées que notre fille Avery est atteinte de la même variante que votre enfant".

J'ai été bouleversée. Et je savais que Corey en savait très peu sur nous, tout comme j'en savais très peu sur elle. Je l'ai rappelée frénétiquement et lui ai dit : "Je n'arrive pas à y croire, mais notre fille s'appelle aussi Avery." À l'époque, l'autre Avery avait neuf ans. Ils avaient eu un parcours de diagnostic de neuf ans, et avaient fait le test de l'exome complet quatre fois, c'est pourquoi je considère aussi cela comme un miracle - je pense que la plupart des familles ne le font vraiment qu'une seule fois. [Lors du diagnostic, l'UDN avait dit : "Il s'agit d'une variante dont la signification est incertaine. D'habitude, nous l'ignorons, mais il y a un autre enfant qui présente la même variante et des symptômes similaires".

Nous avions enfin une petite communauté. Nous avions déjà lancé le projet Avery, et il se trouve que le deuxième enfant s'appelait aussi Avery, ce qui a rendu le projet encore plus puissant et incroyable.

KR : Quel type de recherche le projet Avery a-t-il pu entreprendre ?

Caitlin: Au cours des trois dernières années, depuis que nous avons commencé, l'équipe a acquis une compréhension incroyable de l'impact de la variante sur la fonction du gène et les implications symptomatiques. Elle a poursuivi l'édition de gènes et a pu construire des vecteurs pour la thérapie génique, et elle travaillait sur l'administration des vecteurs pour la thérapie génique à des souris. Fondamentalement - et c'est là que mon cours de thérapie génique sera utile - la perspective est que la surexpression de versions du gène fonctionnant correctement l'emportera sur le gène fonctionnant mal et ramènera les niveaux de sphingolipides à la normale.

Ils ont également trouvé une troisième personne en 2021 qui présentait une variante différente du même gène. Nos médecins ont collaboré avec les siens et, grâce aux connaissances des trois patients et à l'ensemble de leurs travaux, ils ont pu publier le premier article sur les variantes dans la revue Brain - l'une des principales revues neurologiques - en janvier.

Il est vraiment passionnant de pouvoir dire qu'en l'espace de quatre ans, y compris une pandémie mondiale, nous avons pu définir la modification fonctionnelle du gène, les symptômes associés, classer les symptômes dans une catégorie de maladie (paraplégie spastique héréditaire complexe) et publier le premier manuscrit sur la variante génétique dans une revue médicale renommée - et pas seulement un article généraliste, mais un article qui concerne réellement notre enfant et ce qu'elle vit.

Nous pouvons maintenant travailler sur la modification de la désignation de la variante, qui passe de "variante de signification incertaine" à "pathogène". L'équipe s'efforce de soumettre les données nécessaires à cet effet. Si la désignation est modifiée, les médecins ayant des patients susceptibles d'être porteurs de cette variante auront la possibilité d'être recontactés et d'être informés que le diagnostic de leur patient a été modifié.

Maintenant que cet article est publié, j'ai remarqué qu'il est cité dans d'autres recherches. J'ai l'impression qu'il s'agit d'un formidable tremplin pour la science liée à cette variante, qu'elle soit ou non issue du projet Avery. Cela montre que si l'on s'y met, on peut y arriver.

Monobjectif pour Avery est qu'elle mène la vie la plus heureuse et la plus indépendante possible, comme elle l'entend.

KR : Pouvez-vous nous parler d'Avery ?

Caitlin: Avery a maintenant six ans. Elle a de longs cheveux roux qu'elle adore. Elle utilise un fauteuil roulant manuel dans lequel elle se trémousse quand elle veut chanter et danser - elle est toujours en train de faire des pirouettes dans notre cuisine. Elle est obsédée par son grand frère. Et elle adore l'école. Elle est en maternelle dans l'école publique de notre ville et ses camarades sont incroyables avec elle. Ils lui tiennent la main pendant qu'elle se roule ou lui demandent de la pousser, et ils viennent chez nous pour se maquiller les uns les autres. Elle a un sens de l'humour hilarant mais aussi parfois très noir. Elle adore tous les méchants de Disney, et lorsqu'elle prétend être une princesse, elle finit par se faire attacher par des méchants - elle choisit toujours la voie la plus sombre ! C'est un vrai boute-en-train.

À bien des égards, c'est une petite fille de six ans tout à fait typique. Je pense que parfois, lorsque je dis "J'ai un enfant handicapé", les gens ne s'attendent pas à la voir rouler à côté de moi. Chaque fois qu'elle voit d'autres personnes en fauteuil roulant, elle dit : "Ils sont en fauteuil roulant comme moi !". Elle s'approche alors d'eux et leur dit : "J'aime bien ton fauteuil roulant." Elle est tellement fière de ce qu'elle est. Mon objectif est qu'elle mène la vie la plus heureuse et la plus indépendante possible, comme elle l'entend.

KR : Elle a l'air d'être une enfant incroyable. Avez-vous des conseils à donner à d'autres parents qui doivent faire face aux premiers stades du diagnostic d'une maladie rare ?

Caitlin: Je dirais trois choses : 1) faire des tests génétiques. 2) poser beaucoup de questions. Et 3) rester organisée.

En ce qui concerne les tests, s'il semble qu'il y ait une confusion liée au diagnostic et que vous n'avez pas effectué de tests génétiques, faites-les aussi vite que possible. Même si les résultats ne révèlent aucune variante, c'est aussi une réponse. Et la science évolue chaque jour, ce qui vous permet d'en apprendre toujours plus.

S'il y a une composante génétique, je demanderais s'il existe des registres auxquels vous devriez vous inscrire. Cela vaut également la peine de demander s'il existe des efforts de recherche liés aux symptômes auxquels il serait bon de participer. Il s'est écoulé environ un an entre le moment où notre premier neurologue au Boston Children's a entré la variante génétique d'Avery dans le système GeneMatcher et le moment où son généticien en a discuté avec nous. Posez donc ces questions à tout le monde, et pas seulement à votre généticien. Il existe toutes sortes d'initiatives et on ne sait jamais d'où viendra une recommandation intéressante.

Il se passe beaucoup de choses dans le domaine des maladies rares en ce qui concerne la sensibilisation, la collecte de données et la recherche. Il existe de nombreux moyens de s'informer sur les symptômes, les maladies, les traitements et les thérapies, ce qui vous permet de poser davantage de questions à vos soignants. Honnêtement, je trouve qu'Instagram est incroyablement utile - vous pouvez rechercher des hashtags liés à des symptômes ou à des gènes. J'essaie de taguer beaucoup de nos histoires avec le nom de notre gène et les symptômes associés. Une chose que le Massachusetts General Hospital m'a dite lorsque nous avons commencé, c'est que les parents dans notre situation sont les plus susceptibles d'être les premiers à contacter d'autres familles, plutôt que les médecins. Les parents font souvent beaucoup de recherches. C'est aussi la raison d'être de Know Rare.

Enfin, je sais que c'est la dernière chose que vous voulez faire après des rendez-vous éprouvants sur le plan émotionnel, mais restez organisé. Prenez des notes, conservez les résumés des rendez-vous et les numéros de téléphone, etc. Vous ne vous souviendrez pas de tout. Lorsque nous étions sur la voie du diagnostic, j'avais une feuille de calcul pour chaque rendez-vous avec les principaux éléments à retenir. J'avais une colonne où je notais si ce que j'entendais à ce rendez-vous correspondait aux commentaires des autres rendez-vous. Cela m'a permis de dire "OK, ceci est en contradiction avec ceci" ou "ceci est en accord avec cela" - et de mettre plus facilement en évidence les zones de confusion ou de consensus. Il m'a également été extrêmement utile de pouvoir apporter cette feuille de calcul imprimée lors d'un rendez-vous avec un médecin et de lui dire : "Voici ce que tous les autres médecins ont dit et que vous ne trouverez probablement pas dans son dossier volumineux. Voici ce que je retiens des conversations que j'ai eues et de ce que je sais."

C'est beaucoup plus d'organisation et de défense que je ne l'avais imaginé, et j'ai dû rattraper mon retard à cet égard. Au début, nous obtenions beaucoup d'informations que je ne suivais pas correctement. Excel est ma zone de confort, et je me suis rendu compte que le fait d'effectuer le suivi de cette manière me mettait à l'aise et me permettait de m'organiser, ce qui facilitait grandement le processus. Plus récemment, un père atteint d'une maladie rare a lancé un site Web extraordinaire pour nous aider, que j'utilise pour Avery et mon fils Charlie, et qui s'appelle Mejo. Je l'utilise désormais à la place d'Excel.

L'organisation de l'information facilite la défense des droits et, comme chaque lecteur le sait certainement par expérience, il s'agit parfois de persévérer. Il est vraiment difficile, même dans une institution aussi extraordinaire, de compter sur les médecins pour savoir tout ce sur quoi travaillent d'autres médecins et d'autres institutions. En résumé, je dirais simplement : racontez votre histoire, répétez-la et n'ayez pas peur de poser la même question encore et encore.

Pour en savoir plus sur le projet Avery et sur la manière de le soutenir, consultez le site suivant TheAveryProject.com.

Pour en savoir plus sur les tests génétiques, consultez Le blog de Know Rare.

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